再生障碍性贫血(AA)是一种免疫介导的骨髓造血功能衰竭，但是其具体发病机制尚不明确。B淋巴细胞诱导成熟蛋白(Blimp)-1是由正性调控区域(PRDM)1基因编码的蛋白，最初因其可以促进B淋巴细胞转变为抗体分泌细胞而引起相关研究人员的重视。近年来，越来越多的研究结果证实，Blimp-1通过调控T淋巴细胞在多种免疫性疾病的发生、发展中发挥着重要作用。笔者将分别总结T淋巴细胞亚群失衡在AA发病机制中的作用、Blimp-1与T淋巴细胞亚群关系的最新研究进展，并进一步阐明Blimp-1如何调控T淋巴细胞，及其在AA发病中的作用。
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再生障碍性贫血(aplastic anemia，AA)是一组以发热、贫血及出血为主要临床表现的综合征，其具体病因尚不明确。目前认为免疫紊乱介导的骨髓造血功能衰竭可能是AA的主要发病机制。T淋巴细胞亚群失衡、抑制性T淋巴细胞过度增殖并异常活化、其分泌的造血负向调节因子增多、调节性T淋巴细胞免疫抑制功能障碍等共同作用，引起骨髓造血干细胞/造血祖细胞(hematopoietic stem cell/ hematopoietic progenitor cell，HSC/HPC)破坏过多，最终导致骨髓造血衰竭及AA发病。B淋巴细胞诱导成熟蛋白(B lymphocyte-induced maturation protein，Blimp)-1作为β干扰素的转录抑制因子被发现，最初因其可促进B淋巴细胞终末分化为抗体分泌细胞而逐渐引起相关研究人员的重视。而近年来，越来越多的研究发现Blimp-1在多种细胞中均具有调节功能，Blimp-1通过介导T淋巴细胞在许多免疫性疾病中都发挥着重要调控作用。但是Blimp-1与AA的关系尚不明确，本文通过总结T淋巴细胞在AA发病机制中的地位、Blimp-1与T淋巴细胞的最新研究进展，来进一步阐明Blimp-1调控T淋巴细胞在AA发病机制中的作用，以期为AA提供更好的治疗靶点，或为其诊断分型、治疗效果、疾病预后等提供更好的分子生物学指标。
AA是指由多种病因、多种发病机制引起的一种骨髓造血功能衰竭性疾病，主要表现为骨髓有核细胞增生程度低下、全血细胞数减少，以及由此导致的贫血、出血与感染[1]。AA在儿童及青少年人群中多见，其在我国的发病率约为7.4/106[2]。目前，国际一致公认的AA标准疗法为异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplatation，allo-HSCT)与免疫抑制治疗(immunosuppressive therapy，IST)[3]。接受allo-HSCT后AA患者的长期生存率为75%～90%，但在我国仅有10%～20%的AA患者有全相合同胞供者，目前寻找无关供者平均需要至少4个月[4]；而且，allo-HSCT前需要应用大剂量环磷酰胺与抗人胸腺细胞免疫球蛋白(anti-thymocyte globulin，ATG)进行预处理，移植失败率为4%～14%；移植物抗宿主病(graft versus host disease，GVHD)仍然是个亟待解决的问题，急性移植物抗宿主病(acute graft versus host disease，aGVHD)发病率约为(18±3)%，各级别慢性移植物抗宿主病(chronic graft versus host disease，cGVHD)发病率亦高达(26±5)%[3]。而以ATG联合环孢素的IST治疗AA的有效率达60%～80%，但是ATG与环孢素疗效一般出现较迟，通常在使用后3个月内效果都不甚明显；并且AA患者接受IST治疗后疾病可能会复发，既往报道复发率约为30%；此外，因为ATG的使用，AA患者存在发生克隆性疾病的风险，其中骨髓增生异常综合征与急性髓细胞白血病的发病率约为5%～10%，而阵发性睡眠性血红蛋白尿发病率约为10%～15%[3]。AA的病因及具体发病机制尚未阐明，因此进一步明确其发病机理，对发现新的治疗靶点，以及对临床个体化治疗方式的选择均具有重要意义，以期改善AA的治疗效果及疾病预后。
目前，研究人员认为AA发病机制主要是免疫紊乱，T淋巴细胞亚群失衡，例如辅助性T淋巴细胞(helper T lymphocyte，Th)1/Th2、Th17/调节性T淋巴细胞(regulatory T lymphocyte，Treg)失衡，Th1、CD8＋ T淋巴细胞等抑制性细胞比例增高；T淋巴细胞分泌的造血负性调节因子，例如肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、γ干扰素、白细胞介素(interleukin，IL)-2等水平明显增高，这些细胞因子通过有丝分裂周期与细胞杀伤作用等，导致机体免疫系统攻击CD34＋ HSC/HPC，最终导致骨髓造血功能衰竭及AA的发病[5]。T淋巴细胞主要分为杀伤性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte，Tc)与Th。Tc可以直接杀伤病毒感染细胞；Th则主要辅助B淋巴细胞产生抗体、激活巨噬细胞或自然杀伤(natural killer，NK)细胞的杀伤功能。根据分泌的细胞因子及功能不同，Th可以进一步分为Th1(分泌γ干扰素)、Th2(分泌IL-4)、Th17(分泌IL-17)及Treg等。笔者将分别阐述T淋巴细胞各亚群与AA发病的关系如下。
Th1的主要作用是通过分泌γ干扰素、IL-2等细胞因子来激活巨噬细胞并促进Tc扩增，继而达到清除细胞内感染细菌与病毒的作用[6]。Th1亦可以通过分泌IL-3，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)等对HSC/HPC产生影响[6]。但是越来越多的研究结果表明，Th1与AA发病关系密切。重型再生障碍性贫血(severe aplastic anemia，SAA)患者骨髓中Th1的分化与功能调控因子T-bet水平增高[7]，这表明Th1与AA发病相关。在骨髓衰竭性疾病中，与Th1相关的CXC趋化因子受体(CXC chemokine receptor，CXCR)3水平明显增高，这提示Th1可能通过CXC趋化因子配体(CXC chemokine ligand，CXCL)10-CXCR3结合物的趋化作用向骨髓聚集[8]。SAA患者的TNF-α、γ干扰素与IL-2表达水平增高，并且其表达与Th1数相关[9]。
关于Th1分泌的细胞因子如何介导骨髓造血功能衰竭，早在1995年，Maciejewski等通过研究提出，γ干扰素和于TNF-α等造血负性调控因子可以诱导HSC/HPC表面Fas抗原表达水平增高，并且在促凋亡因子的协同作用下，多克隆扩增T淋巴细胞表面的Fas配体可以结合Fas，并通过Fas/Fas配体途径导致HSC/HPC的凋亡[10]；而且，γ干扰素与TNF-α亦可能通过肿瘤坏死因子相关诱导凋亡配体(tumor necrosis factor-α-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL)信号通路[11]或p38/丝裂原活化蛋白激酶-活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase-activated protein kinase，MapKapK)2信号通路[12]等来介导骨髓HSC/HPC凋亡；此外，γ干扰素亦可以通过干扰素调控因子(interferon regulatory factor，IRF)-1阻遏相关基因转录、介导造血功能抑制；或者诱导NO生成、扩散，并且进一步对造血祖细胞(hematopoietic progenitor cell，HPC)产生毒性作用[5]。综上所述，趋化因子促进Th1聚集于骨髓，继而Th1分泌γ干扰素与TNF-α等细胞因子，并介导其攻击骨髓HSC/HPC，造成骨髓造血功能衰竭及AA的发病。
Th2可以分泌IL-4、-5、-13，并且促进B淋巴细胞增殖、类别转换及分化成效应细胞等，而且Th2对寄生虫感染及细胞外病原体有一定的清除作用[6]。与Th1作用类似，Th2亦可以通过产生IL-3与GM-CSF等来诱导HPC分化成中性粒细胞与巨噬细胞[6]。而越来越多的研究结果表明，Th2与AA发病相关，AA患者的Th2数量与比例均增高，而且与AA病情严重程度呈正比相关，表明Th2可能促进AA发病[13]。但是，Chen等[14]通过研究却发现，与健康个体对照组相比，在AA患者体内Th2水平及其GATA-3的mRNA水平均明显降低。该研究结果证实，与Th2单独作用相比，Th1/Th2的紊乱可能在AA的发病中起着更重要的作用。
近几年有研究发现，CD4＋ T淋巴细胞中有一种新型的淋巴细胞亚群，因其表达并分泌IL-17而命名为Th17[6]，此外，Th17还能分泌IL-17A、-17F、-21、-22等。在多种免疫性疾病中均存在Th17数量增高，Th17可能诱导机体产生过度的自身免疫反应。而近年来，关于Th17在AA发病机制中的研究越来越多，结果发现AA患者体内Th17数量增高、机体免疫应答增强[15]，伴随着其分泌的IL-17等细胞因子水平显著增高，并且与SAA免疫功能状态及病情严重程度呈正相关[16]。这提示Th17可能通过IL-17等细胞因子介导AA发病；甚至有研究认为，Th17数量增高可以直接导致AA发病[17]。另外，AA患者的骨髓单个核细胞内CC趋化因子受体(CC chemokine receptor，CCR)6增高水平，提示CC趋化因子配体(CC chemokine ligand, CCL)20-CCR6趋化作用可能使更多的Th17聚集在骨髓，并促进AA发病[8]。
Liu等[18]发现，AA患者的Th22数量、IL-22水平及IL-22 mRNA水平均显著增高，并且这3个指标均与AA病情严重程度呈正相关，提示Th22及其分泌的细胞因子可能在促进AA发病中起着重要作用。Jiang等[19]进一步研究发现，IL-22可以通过磷酸化途径诱导信号转导及转录激活因子(signal transducer and activator of transcription，STAT)3活化，鉴于STAT3为Th17分化过程中表达各种转录因子不可或缺的信号通路，因此Th22可能通过分泌IL-22来诱导STAT3活化并促进Th17功能来进一步介导AA发病[20]。Lu等[20]发现，AA患者的Th22比例及其分泌的IL-22水平显著减低，这与先前研究的结论不一致，可能需要更进一步的研究以确定Th22在AA发病机制中的作用。
Treg为具有免疫调节功能的T淋巴细胞亚群，其具有免疫抑制功能，参与多种免疫性疾病发生的病理过程[21]。根据调节性T淋巴细胞的表面标志、产生的细胞因子及作用机制的不同，调节性T淋巴细胞可分为CD4＋ CD25＋ Treg、Th3等多种亚型[21,22]。其中，CD4＋ CD25＋ Treg被认为与AA发病最为密切相关。
早在2007年，Elena等[23]研究发现，绝大多数AA患者出现Treg数量减低，由此推测，Treg通过抑制自身反应性T淋巴细胞来促进自身免疫性疾病的发生、发展，而Treg的数量减低或功能异常会激发机体免疫失衡，继而出现自身反应性T淋巴细胞攻击骨髓HPC，造成骨髓造血功能衰竭，导致AA的发病。而Chen等[24]进行的小鼠实验结果显示，AA的骨髓造血衰竭与不表达FOXP3的Treg数量增高相关，予输注正常功能的Treg可以避免骨髓造血衰竭的发生。Zhang等[15]进一步研究发现，AA患者体内存在Th17/Treg失衡，主要表现为AA患者体内Th17免疫应答增强、Treg功能减弱，伴随着骨髓内T淋巴细胞多克隆扩增。因此，AA的发病与Treg数量减低或功能受损、Th17/Treg的平衡紊乱相关。
Tc亦被称为细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)，CD8＋ T淋巴细胞或主要组织相容性复合物(major histocompatibility complex，MHC)-Ⅰ限制性T淋巴细胞，可以介导机体产生免疫反应、对感染病毒的细胞有重要杀伤作用，并且对肿瘤细胞有监视与维稳作用；其可以识别表达MHC-Ⅰ抗原的靶细胞，并通过Fas/Fas配体途径或穿孔素/颗粒素途径来发挥直接杀伤及清除靶细胞的作用[6]。近年来有研究发现，SAA患者的Tc数量显著增高[25]，而且与Tc杀伤作用相关的穿孔素、颗粒素B、TNF-β及FasL水平均显著增高，提示Tc可能在介导AA发病中发挥重要作用[25,26]。Xing等[25]进一步提出，Tc分泌穿孔素，并进入靶细胞的细胞膜，通过溶解作用产生孔道，继而使细胞内外渗透压紊乱；同时颗粒素B通过孔道进入靶细胞并启动凋亡程序；FasL与靶细胞Fas结合并激活凋亡途径；活化的肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)促进肿瘤坏死因子受体(TNF receptor，TNFR)聚合并增强其与TNFR的结合，通过激活级联放大效应，继而损伤线粒体膜，并进一步诱导靶细胞凋亡。因此，Tc可能通过分泌具有杀伤作用的穿孔素、颗粒素B等细胞因子介导骨髓HSC/HPC损伤，并导致骨髓造血功能衰竭及AA发病。
记忆性T淋巴细胞(memory T lymphocyte，TM)为适应性免疫系统的重要组成部分，在机体二次接触病原体时可以快速、有效地产生免疫应答来清除特异的病原体[6]。根据表达趋化因子受体CCR7与否，CD4＋和CD8＋TM可以分为中央型记忆性T淋巴细胞(central memory T lymphocyte，TCM)，表型为CD3＋ CD45RA－ CCR7＋；效应型记忆性T淋巴细胞(effector memory T lymphocyte，TEM)，表型为CD3＋ CD45RA－ CCR7－。TCM循环于次级淋巴样组织中，具有很强的增殖能力，维持TEM数量稳定，并且可以产生IL-2及少量γ干扰素，不产生穿孔素；TEM循环于外周非淋巴样组织中，带有效应表型、具有迁徙等功能特征，可以产生γ干扰素、穿孔素、颗粒酶B、IL-4及少量IL-2[6]。最近，Zheng等[9]发现SAA患者的CD4＋/CD8＋ TM数量较健康人群下降，并且骨髓中的CD8＋ TEM及其表达的穿孔素与颗粒酶B水平显著增高。该研究人员认为，由于SAA患者存在基因突变或其他原因等导致TM功能异常，在未知抗原的反复刺激下，TM细胞迅速增殖并活化，产生大量的抗原特异性淋巴细胞并攻击造血组织，最终导致HSC/HPC凋亡；此外，CCR7与细胞黏附因子CD62L表达水平增高导致TCM浸润骨髓，并且促进HSC/HPC破坏，以上2种方式可能为TM导致SAA的重要途径[9]。当大部分特异性抗原被清除后，TM水平恢复正常，继而造血功能亦恢复正常[9]。因此，AA的发病与TM数量增多及功能异常相关。
CD8＋记忆性干细胞样T淋巴细胞(memory stem cell like T lymphocyte，TSCM)为一群具有再生功能的淋巴细胞亚群，对维持免疫功能稳定有着重要意义。Hosokawa等[27]研究发现，AA患者的CD8＋ TSCM数量较健康个体显著增高，而且初诊时CD8＋ TSCM数量增高与治疗失败或复发相关，这表明CD8＋ TSCM数量增高可能与AA发病相关；而AA患者的CD8＋ TSCM表达γ干扰素与IL-2水平增高，提示CD8＋ TSCM在AA发病中可能与Th1有着相似的功能，通过细胞因子介导骨髓破坏甚至衰竭。
1990年，Andrew等[28]在人体发现了一种可以结合于β干扰素基因启动子正性调控区域(positive regulatory domain，PRD)Ⅰ，并起抑制转录的作用的蛋白质，命名为正性调控区域Ⅰ结合因子( positive regulatory domainⅠ-binding factor，PRDⅠ-BF)1。1994年，Alexander等[29]在小鼠体内发现一种具有多效调控能力的蛋白，可以促进B淋巴细胞分化为分泌免疫球蛋白的浆细胞，并命名为Blimp-1。同年，Huang等[30]通过研究发现，小鼠Blimp-1与人类PRDⅠ-BF1是高度同源的，并证实Blimp-1亦对γ干扰素、c-MYC、配对盒(paired box, PAX)-5等基因具有转录抑制作用。
正性调控区域(positive regulatory domain，PRDM)1基因作为人类Blimp-1的编码基因，位于染色体6q21[31]。人类PRDM1基因主要编码2个异构体Blimp-1α与Blimp-1β，2个异构体分别拥有各自的基因启动子，如图1所示[32]。Blimp-1α的启动子是少TATA-富GC启动子，主要用于启动全长形式的转录，位于外显子1的上游；而Blimp-1β与Blimp-1α相比，缺少外显子1～3及前101个氨基酸残基序列，但是Blimp-1β在相当于Blimp-1α的外显子3～4之间有额外的启动子1β[32,33]。Blimp-1α主要调控浆细胞分化[34]，而Blimp-1β目前作用不明，后者有DNA结合域及调控干扰区的功能，可能是Blimp-1α的显性负效体[32]。人类Blimp-1主要包含789个氨基酸残基，蛋白分子质量约88 kD，包括以下几个结构域：5个C2H2构成的Krüppel型锌指结构基元主要位于C末端、PR域、共同结合序列(PRDⅠ结构域)及富含脯氨酸结构域。
5个Krüppel型锌指结构基元与DNA结合基元有密切关系，其中锌指结构1和1结构基元足以识别β干扰素基因启动子的PRDⅠ结构域[35]。文献报道锌指结构域可以通过动员组蛋白甲基转移酶(histone methyltransferase，HMT)G9a来发挥抑制功能，后者的甲基化组蛋白3赖氨酸9(methylates lysine 9 on histone 3，H3K9)具有组蛋白抑制性修饰作用。PR域主要以PRDⅠ-BF1及视网膜母细胞瘤蛋白结合锌指结构基因(retinoblastoma protein-interacting zinc finger gene，RIZ)联合命名，PR域与HMT的SET结构域相似。虽然Blimp-1不具有HMT活性，但其能动员HMT G9a。PRDⅠ结构域是一个长度为11 bp的序列(A/C)AG(T/C)GAAAG(T/C)(G/T)，与IRF1及IRF2有相似的结合位点，因此，Blimp-1与IRF1、2可以竞争性结合于β干扰素的启动子[36]。Blimp-1富含脯氨酸结构域主要位于锌指结构的N末端，通过介导转录协同抑制因子(Groucho家族与组蛋白去乙酰化酶1、2)来发挥转录抑制作用[37,38]。Blimp-1在不同环境中可以通过不同机制达到沉默目的基因的作用，如通过染色质修饰酶来介导转录抑制，或者作为核骨架，通过动员蛋白或协同抑制复合物来修饰组蛋白(去乙酰化、H3K9甲基化及精氨酸甲基化)来抑制目的基因的表达。
有研究通过Blimp-1gfp报告小鼠发现，除了幼稚或记忆B细胞以外的抗体分泌细胞(antibody-secreting cell，ASC)均表达Blimp-1[39,40,41]。Kallies等[39]进一步阐明，在小鼠体内Blimp-1水平的改变与ASC的分化阶段相关，在循环中的浆母细胞中Blimp-1呈中度水平表达，而在成熟脾与骨髓定居浆细胞中呈高水平表达。而且，上述发现在人体中得到进一步证实[42]。小鼠造血干细胞或者B淋巴细胞出现Blimp-1删失时，其B淋巴细胞可以有正常早期B淋巴细胞发育阶段，甚至予免疫刺激时其也会出现生发中心；但是其停滞在B淋巴细胞发展为浆细胞阶段，继而导致各类免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)表达水平显著减低[34,39]。另外，Blimp-1缺失的记忆B淋巴细胞无法分化为ASC，这表明Blimp-1在浆细胞初次免疫应答与再次免疫应答中的重要作用[34]。体外予Blimp-1刺激可以诱导B淋巴细胞分化为ACS，进一步证实Blimp-1在浆细胞分化过程的重要调控作用[29,43,44]。
在2006年，Kallies等[45]和Martins等[46]首次发现Blimp-1可以在有效应或记忆表型的CD4＋与CD8＋ T淋巴细胞中表达，并维持CD4＋/CD8＋T淋巴细胞的免疫平衡。小鼠的T淋巴细胞缺乏Blimp-1表达会导致T淋巴细胞异常活化，胃肠道、肝、呼吸道等出现CD4＋、CD8＋ T淋巴细胞浸润并导致炎症的发生[45,46]。2010年，Shane等[47]提出Blimp-1对T淋巴细胞作用的模型，如图2所示。Shane等[47]认为，早期效应性CD4＋T淋巴细胞在Blimp-1作用下，向Th1、Th2、Th17、Treg等全效应性T细胞分化；而在缺乏Blimp-1刺激的前提下，早期效应性T细胞则在B细胞淋巴瘤/白血病(B cell lymphoma/ leukemia，BCL)-6作用下向滤泡性辅助性T淋巴细胞(follicular helper T lymphocyte，Tfh)分化。
注：Th为辅助性T淋巴细胞；Treg为调节性T淋巴细胞；Tfh为滤泡性辅助性T淋巴细胞；Blimp-1为B淋巴细胞诱导成熟蛋白-1；BCL-6为B细胞淋巴瘤-6；虚线代表未确定的CD4＋ T淋巴细胞分化
Blimp-1在自身免疫性疾病的小鼠模型中发挥保护作用，Blimp-1过表达时可以缓解免疫反应[48]，并抑制IL-2转录、表达及其功能[49]。而Blimp-1缺失时小鼠自身免疫反应加重，Th1增殖及活化加强[50]，其分泌的γ干扰素[51]、IL-2水平增高[49]。这提示Blimp-1可能对Th1起抑制作用。2008年，Cimmino等[51]研究发现，Blimp-1在Th2中表达水平增高，T淋巴细胞在缺乏Blimp-1刺激的前提下分化的Th2功能低下、免疫反应减弱。这提示表明Blimp-1对Th2功能发育有着重要的促进作用。
Th17可以通过不同因子诱导获得，例如转化生长因子(transforming growth factor, TGF)-β与IL-6；但是仅IL-23诱导得到的Th17才具有致病功能[52]。而IL-23可以通过下述不同信号通路来促进Th17发挥致病作用，包括维持Th17信号通路相关基因(RORC、IL-17)，诱导效应基因(IL-22、FNG)，抑制负性调节基因(AHR和c-MAF)等，更重要的是IL-23可以通过上调IL-23R表达水平来增强Th17自身作用[52]。但是，IL-23并不直接作用于Th17的调控基因：IL-23通过募集Blimp-1并直接作用于PRDM1，导致Blimp-1与STAT-3及维甲酸相关孤核受体(retinoic acid-related orphan nuclear receptor，ROR)γt结合来作用于IL-23、IL-17f和CSF2等，使Th17细胞的IL-23R、GM-CSF及γ干扰素表达水平增高，从而对Th17致病功能起促进作用[53]。但是有研究结果却显示，Blimp-1缺失的小鼠其Th17数量明显增高，提示Blimp-1可能对Th17有抑制作用[48,50]。2014年，Lin等[48]提出，Blimp-1与Th17之间可能不仅是单纯促进或抑制关系，有可能与干扰素调节因子(interferon regulatory factor，IRF)4，STAT3和RORγt等形成一个反馈调控网络。
Blimp-1缺陷的Treg免疫调控功能受损，无法抑制免疫性疾病的发生[46]；而Blimp-1过表达的Treg的免疫调控功能明显增强[50]，这表明Blimp-1对Treg功能的调控具有重要作用。而在2007年，Zheng等[54]研究发现，PRDM1为Foxp3的作用靶基因之一，表明Treg的调节功能可能通过反馈性调控Blimp-1来实现。因此，Blimp-1与Treg之间的作用可能是双向的，两者可能存在调控环路，从而维持免疫平衡。目前研究结果显示，Blimp-1可以活化IL-2，并且促进Treg生成及功能发挥[46]，继而IL-2诱导Treg产生Blimp-1，并通过直接及间接反馈途径抑制IL-2生成[49]；Blimp-1亦通过促进Treg分泌IL-10，来维持机体免疫平衡[55]。
Blimp-1为Tc发挥强大杀伤功能必不可少的转录调控因子，IL-2、-12信号通路共同诱导并结合转录调控因子Blimp-1与T-bet，这是CD8＋ T淋巴细胞分化为Tc必不可少的步骤[56]，因此，Blimp-1对Tc的增殖、分化及功能发挥有重要的促进作用。Blimp-1在CD4＋ TCM和CD4＋ TEM中均呈高水平表达[57]，而且可以促进CD8＋ TM向效应型分化[58]；缺乏Blimp-1的CD8＋ T淋巴细胞，其分泌的细胞因子、颗粒酶水平减低，并向TCM分化。
综上所述，Blimp-1对多种淋巴细胞均具有调节作用[59]：Blimp-1对Th2、Treg、Tc、TM的增殖、分化或功能发挥有重要的促进作用；而对Th1增殖、分化及分泌细胞因子等则起抑制作用。目前，Blimp-1对Th22、TSCM等的作用尚缺乏相关研究证据。
Treg生成障碍或免疫抑制功能异常时，无法抑制大量增殖活化的T淋巴细胞免疫反应，导致TM产生大量效应细胞，Th1、Th2、Th17、Tc、TSCM等T淋巴细胞过度增殖、异常活化，Th1、Th2、Th17、Tc、TSCM等T淋巴细胞分泌的负性调控细胞因子增多，通过直接或间接途径攻击骨髓HSC/HPC，导致骨髓造血功能衰竭，从而引发AA。而Th22数量的紊乱则进一步促进AA的进展。
Blimp-1可能介导Th2、Tc、TM等细胞破坏骨髓HSC/HPC，导致骨髓造血衰竭甚至AA发病；但是Blimp-1也有可能通过抑制Th1、促进Treg增殖、分化及功能发挥来抑制AA进展。目前，Blimp-1对Th17的作用尚存在争议，Blimp-1与Th22的关系及Th22在AA发病机制中的作用尚未明确，Blimp-1可能在Th17、Th22介导AA发病中起促进作用，也有可能起抑制作用，此促进、抑制过程平衡尚需要进一步研究予以证实。
综上所述，Blimp-1调控T淋巴细胞在AA发病中的作用可能是导致疾病发生、促进疾病进展，也有可能是抑制细胞异常活化、阻遏免疫攻击骨髓、对AA起保护作用。Blimp-1的功能效应可能与其作用的细胞类型、数量及功能、分泌的细胞因子水平、机体免疫状况等相关。Blimp-1调控T淋巴细胞在AA发病机制的作用是极复杂的，甚至有可能存在反馈途径。因此，我们需要更多的科学实验及临床研究来发现并证实Blimp-1是如何调控T淋巴细胞在AA发病机制中的作用，以期能为AA提供更好的治疗靶点、或者为疾病严重程度及治疗预后提供更好的预测指标。
利益冲突 无
